Enxaqueca Crônica: Tratamentos Modernos com Anti-CGRP e Toxina Botulínica

Enxaqueca crônica: o que mudou no tratamento preventivo com anticorpos anti-CGRP e toxina botulínica

Quinze ou mais dias de dor de cabeça por mês têm nome clínico: enxaqueca crônica. Para quem vive essa realidade, a notícia concreta é que existem tratamentos desenvolvidos especificamente para esse quadro — não adaptados de outras doenças, mas criados para a enxaqueca. Os anticorpos monoclonais anti-CGRP e a toxina botulínica tipo A são as abordagens preventivas com maior nível de evidência disponível, testadas em estudos clínicos de alta qualidade com milhares de pacientes. Nenhuma delas funciona para todos, mas a redução na frequência e no impacto das crises, quando ocorre, pode ser expressiva.

Nas próximas seções, você vai entender o que caracteriza a enxaqueca crônica, por que o CGRP ocupa papel tão central nessa condição, como cada estratégia atua, o que os números dos estudos significam na prática e quais questões vale levar para a consulta com seu especialista.

Enxaqueca crônica: definição e impacto real

Pelo critério da classificação internacional de cefaleias (ICHD-3, 2018), o diagnóstico de enxaqueca crônica exige 15 ou mais dias de dor de cabeça por mês — ao menos 8 deles com características típicas de enxaqueca — por um período superior a 3 meses. Essa definição é adotada mundialmente por neurologistas e especialistas em dor.

A condição afeta entre 1% e 2% da população geral e cerca de 8% de todas as pessoas que têm enxaqueca. O peso vai muito além da dor: dias de trabalho perdidos, isolamento social, dificuldade de concentração e deterioração da qualidade de vida são consequências frequentes, documentadas com instrumentos validados como o MIDAS e o HIT-6.

Nas últimas duas décadas, a compreensão dos mecanismos biológicos da enxaqueca avançou de forma considerável — e foi esse avanço que abriu caminho para tratamentos muito mais direcionados do que os disponíveis no passado.

O papel do CGRP: a molécula no centro da enxaqueca

O CGRP — peptídeo relacionado ao gene da calcitonina — é um neuropeptídeo produzido por neurônios que ocupa posição central nas crises de enxaqueca. Durante uma crise, ele é liberado em grandes quantidades pelo sistema nervoso trigeminovascular, promovendo dilatação dos vasos sanguíneos cranianos e amplificando os sinais de dor.

Estudos clássicos demonstraram que os níveis de CGRP sobem no sangue durante as crises e se normalizam com o uso de triptanos. Mais do que isso: a infusão de CGRP em laboratório provoca cefaleia semelhante à enxaqueca em pessoas predispostas, mas não em indivíduos sem histórico da condição. Esse conjunto de evidências sustenta o papel causal do CGRP e justifica biologicamente as terapias que bloqueiam essa via.

Bloquear o CGRP não elimina a enxaqueca — a condição tem múltiplos fatores genéticos e ambientais. O que essa estratégia faz é interromper um dos principais mecanismos que disparam e sustentam as crises.

Toxina botulínica tipo A: o protocolo PREEMPT

A toxina botulínica tipo A (onabotulinumtoxinA) foi o primeiro tratamento preventivo aprovado especificamente para enxaqueca crônica. Sua eficácia foi estabelecida pelo programa PREEMPT — dois grandes estudos clínicos randomizados e controlados por placebo, publicados em 2010, que avaliaram juntos mais de 1.300 pacientes.

Como é aplicada

O protocolo PREEMPT prevê a aplicação de 155 a 195 unidades de toxina botulínica em 31 a 39 pontos de injeção distribuídos pela testa, têmporas, nuca, pescoço e ombros. O procedimento ocorre em consultório médico a cada 12 semanas.

O que os estudos mostram

Na análise combinada dos dois estudos PREEMPT, pacientes tratados com toxina botulínica tiveram redução média de 8,4 dias mensais de dor de cabeça, contra 6,6 dias no grupo placebo — diferença de cerca de 1,8 dias a favor do tratamento ativo. Aproximadamente 47% dos pacientes tratados alcançaram redução de pelo menos 50% nos dias de dor de cabeça, versus 35% no grupo placebo. O efeito se manteve ao longo de 56 semanas de acompanhamento.Os efeitos adversos mais comuns são leves e passageiros: leve queda da pálpebra (ptose), dor ou fraqueza muscular na região do pescoço. Em geral, desaparecem antes da próxima aplicação.

Como a toxina botulínica age na enxaqueca

O mecanismo exato ainda é estudado, mas a hipótese mais aceita é que a toxina botulínica inibe a liberação de CGRP e outros neuropeptídeos nos terminais nervosos periféricos responsáveis pela dor — o que aproxima seu mecanismo de ação, em parte, ao dos anticorpos anti-CGRP.

Anticorpos monoclonais anti-CGRP: a nova geração de preventivos

Ao contrário de medicamentos como topiramato, valproato ou amitriptilina — adaptados de outras condições —, os anticorpos monoclonais anti-CGRP foram desenvolvidos especificamente para a enxaqueca. Essa especificidade de mecanismo é um diferencial relevante.

Quatro agentes dessa classe foram avaliados em ensaios clínicos de fase III e aprovados por agências regulatórias internacionais (FDA e EMA): erenumabe, fremanezumabe, galcanezumabe e eptinezumabe. Uma meta-análise em rede publicada em 2021, reunindo 19 estudos clínicos e mais de 14.500 participantes, confirmou a superioridade de todos os quatro sobre placebo para redução dos dias mensais de enxaqueca, com perfil de segurança favorável nos estudos de até 12 meses.

A disponibilidade desses medicamentos no Brasil está em expansão progressiva. Consulte seu médico sobre a situação regulatória atualizada de cada agente.

Erenumabe: bloqueio do receptor de CGRP

Único agente da classe que bloqueia o receptor do CGRP — e não o neuropeptídeo em si. Em estudo clínico de fase III com 667 pacientes, a dose de 140 mg por via subcutânea mensal reduziu os dias de enxaqueca em 6,6 dias, contra 4,2 dias no placebo. Cerca de 40% dos pacientes na dose mais alta atingiram redução de pelo menos 50% nos dias mensais de enxaqueca, comparado a 23% no grupo placebo.

Um efeito adverso mais frequente com o erenumabe em relação aos demais agentes é a constipação intestinal, explicada pelo bloqueio de receptores de CGRP presentes no trato gastrointestinal.

Fremanezumabe: flexibilidade de dose mensal ou trimestral

O fremanezumabe bloqueia o CGRP circulante e pode ser administrado mensalmente (225 mg) ou a cada três meses (675 mg) — flexibilidade que pode facilitar a adesão ao tratamento. Em estudo com 1.130 pacientes, ambos os esquemas reduziram os dias mensais de cefaleia de intensidade ≥ moderada em aproximadamente 4,3 a 4,6 dias, contra 2,5 dias no placebo. A taxa de resposta de 50% ou mais ficou entre 38% e 41%, versus 18% no placebo.

Galcanezumabe: efeito que se aprofunda com o tempo

Administrado mensalmente (120 mg, com dose de ataque de 240 mg na primeira aplicação), o galcanezumabe reduziu os dias mensais de enxaqueca em 4,8 dias versus 2,7 dias no placebo no estudo REGAIN, com 1.113 pacientes. Dados de extensão aberta de 12 meses adicionais mostram que o efeito se mantém e tende a se aprofundar com o uso contínuo.

Eptinezumabe: início de ação mais rápido pela via intravenosa

O único agente da classe administrado por via intravenosa, a cada três meses. Essa via permite início de ação mais rápido — dentro do primeiro dia após a infusão. No estudo PROMISE-2, com 1.072 pacientes, reduziu os dias mensais de enxaqueca em 7,7 a 8,2 dias, contra 5,6 dias no placebo. No Brasil, seu uso ocorre predominantemente em centros especializados.

Comparando os anticorpos anti-CGRP entre si

Qual dos quatro anticorpos é o melhor? A resposta honesta, baseada nas evidências disponíveis, é que não existem estudos comparando diretamente esses medicamentos entre si em ensaios clínicos de alta qualidade. Análises indiretas sugerem eficácia similar da classe como um todo, sem superioridade comprovada de um agente sobre outro.

Na prática clínica, a escolha é guiada por fatores como disponibilidade, via de administração preferida pelo paciente, perfil de efeitos adversos e experiência do médico — não por uma hierarquia de eficácia estabelecida.

Combinação de toxina botulínica com anticorpo anti-CGRP

Para pacientes que respondem de forma parcial a uma das estratégias isoladamente, a combinação de toxina botulínica com anticorpo anti-CGRP é utilizada na prática clínica especializada. Estudos observacionais iniciais sugerem benefício adicional, e o mecanismo é biologicamente plausível: a toxina botulínica age perifericamente inibindo a liberação de neuropeptídeos, enquanto os anticorpos bloqueiam o CGRP circulante ou seu receptor.

Essa combinação ainda não foi avaliada em estudos clínicos randomizados de alta qualidade dedicados a esse objetivo específico. Os dados disponíveis são promissores, mas a abordagem deve ser considerada em casos selecionados e sempre sob orientação de um especialista em cefaleia.

Segurança a longo prazo: o que os dados mostram até agora

Acompanhamentos de até cinco anos com erenumabe e galcanezumabe não identificaram sinais de segurança cardiovascular graves nem eventos adversos inesperados. O perfil observado nos estudos de extensão aberta é consistente com o dos ensaios clínicos originais.

Uma ressalva relevante: o CGRP tem papel vasodilatador nos vasos coronarianos e cerebrais. Pacientes com doenças cardiovasculares estabelecidas foram excluídos dos principais estudos clínicos, e as diretrizes especializadas recomendam monitoramento nessa população. Não é correto afirmar que esses medicamentos são seguros para todos os perfis de pacientes — a avaliação médica individualizada é indispensável.

Dados de segurança na gestação são insuficientes. O uso durante a gravidez é desaconselhado.

O que esses tratamentos significam na vida real

Reduzir 4 a 8 dias mensais de enxaqueca pode parecer um número abstrato. Na prática, significa dias de trabalho recuperados, compromissos sociais que voltam a ser possíveis, menor dependência de analgésicos de resgate e mais autonomia no cotidiano. Os principais estudos mediram esses impactos com instrumentos validados — MIDAS e HIT-6 — e confirmaram melhora significativa nesses desfechos funcionais, além da simples redução de dias de dor.

Expectativas realistas são parte do processo: cerca de 40% dos pacientes respondem com redução de 50% ou mais nos dias de enxaqueca. Uma parcela relevante terá resposta parcial ou limitada. O efeito completo costuma se desenvolver ao longo das primeiras semanas a meses de tratamento, e a decisão de manter, trocar ou combinar estratégias deve ser construída junto com o médico especialista.

Quando procurar um especialista?

Dor de cabeça em 15 ou mais dias por mês, tratamentos convencionais sem controle adequado das crises, enxaqueca limitando sua vida profissional e pessoal — qualquer um desses cenários justifica buscar avaliação com um especialista em cefaleia ou neurocirurgião com experiência em dor crônica. As estratégias descritas aqui exigem avaliação individualizada para definir qual abordagem — toxina botulínica, anticorpo anti-CGRP ou combinação — faz mais sentido para o seu caso.

Dr. Normando Guedes — Neurocirurgia, Coluna e Dor. CRM 31.728 | RQE 17.078 Tratamento da dor de cabeça em Goiânia. Membro titular da Sociedade Brasileira de Cefaleia. Está disponível para avaliação e orientação sobre as melhores opções de tratamento preventivo para enxaqueca crônica.

Perguntas frequentes

Os anticorpos anti-CGRP curam a enxaqueca crônica?

Não. Nenhum tratamento disponível atualmente demonstrou eliminação definitiva da enxaqueca crônica, que é uma condição neurológica de longa duração com múltiplos fatores envolvidos. O que os anticorpos anti-CGRP fazem — com base em estudos clínicos de alta qualidade — é reduzir significativamente a frequência das crises em grande parte dos pacientes. Cerca de 40% dos pacientes tratados atingem redução de pelo menos metade dos dias mensais de enxaqueca. O objetivo do tratamento é melhorar a qualidade de vida e a funcionalidade, não necessariamente eliminar todas as crises.

Qual a diferença entre a toxina botulínica e os anticorpos anti-CGRP para enxaqueca?

As duas estratégias têm mecanismos de ação distintos, mas com pontos de convergência na via do CGRP. A toxina botulínica (protocolo PREEMPT) é aplicada em múltiplos pontos de injeção a cada três meses e age inibindo a liberação de neuropeptídeos nos terminais nervosos periféricos. Os anticorpos anti-CGRP são injetados por via subcutânea (mensalmente ou trimestralmente) ou intravenosa (trimestralmente) e bloqueiam diretamente o CGRP ou seu receptor. Ambas têm eficácia comprovada em estudos controlados. A escolha entre elas — ou a combinação — depende do perfil clínico de cada paciente e deve ser feita com um especialista.

Quanto tempo leva para os anticorpos anti-CGRP fazerem efeito?

O efeito completo costuma se desenvolver ao longo das primeiras semanas a meses de tratamento. Alguns pacientes percebem melhora já no primeiro mês; para outros, o benefício se consolida após dois ou três meses de uso. O eptinezumabe, administrado por via intravenosa, tende a ter início de ação mais rápido — dentro do primeiro dia após a infusão — em comparação com os agentes subcutâneos. Interromper o tratamento antes de uma avaliação adequada da resposta, junto ao médico, pode significar abrir mão de um benefício que ainda estava em desenvolvimento.

Esses tratamentos têm efeitos colaterais?

Sim, como qualquer medicamento, mas o perfil de segurança observado nos estudos clínicos é considerado favorável. Com a toxina botulínica, os efeitos mais comuns são leve queda da pálpebra (ptose), dor ou fraqueza muscular local — geralmente leves e transitórios. Com os anticorpos anti-CGRP, o efeito adverso mais notável é a constipação intestinal, especialmente com o erenumabe. Reações no local da injeção também são relatadas. Dados de acompanhamento de até cinco anos não identificaram problemas graves de segurança, mas pacientes com doenças cardiovasculares e gestantes devem discutir riscos e benefícios individualmente com seu médico antes de iniciar qualquer um desses tratamentos.

A combinação de toxina botulínica com anticorpo anti-CGRP é indicada para todos?

Não. A combinação é utilizada principalmente em pacientes com enxaqueca crônica refratária — aqueles que responderam de forma parcial a uma das abordagens isoladamente. Estudos observacionais iniciais mostram resultados promissores, mas ainda não existem ensaios clínicos randomizados de alta qualidade dedicados a avaliar essa combinação especificamente. Por isso, ela é considerada em casos selecionados, sob avaliação criteriosa de um especialista em cefaleia.